Волгоградский государственный медицинский университет (ВолГМУ)

Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования
Волгоградский государственный
медицинский университет

RUS » ENG

Наука в ВолГМУ >> Научные конференции >> Современная фармакотерапия вирусных инфекций >> Кубеков с соавт.

обновлено
23.11.2024

Главная

Образовательный портал

Современная фармакотерапия вирусных инфекций

3: Химический синтез противовирусных лекарственных веществ

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 5-(N-ПИПЕРАЗИНО) И 5-(N-ПИРРОЛИДИНО) УРАЦИЛА КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ

Кубеков К.В., Афанасьева Е.А., Озеров А.А.

НИИ фармакологии ВолГМУ, Волгоград, Россия

Согласно данным вычислительного прогноза биологической активности с использованием экспертной программы PASS производные 5-аминоурацила, содержащие атом азота при С-5 пиримидиновой системы в составе пирролидинового или пиперазинового цикла, могут обладать вирусингибиторными свойствами. В этой связи нами осуществлен синтез 10 новых соединений и исследованы их физико-химические свойства.

формулы соединений

где
X = NH, связь, NCH₃, NPh.
R₁ = H, CH₃;
R₂ = CH₃, C₂H₅, CH₂(п-C₆H₄OC₆H₅), CH₂CH₂CH(CH₃)₂, CH₂C₆H₅, CH₂C(O)C₆H₅.

Исходными соединениями для синтеза веществ служил урацил и 6-метилурацил, последний получен конденсацией ацетоуксусного эфира с мочевиной [1]. Урацилы бромировались и в дальнейшем подвергались алкилированию α-хлорэфирами.

α-хлорэфиры синтезировали из соответствующих спиртов и формальдегида [3].

Алкилирование осуществлялось методом Гилберта-Джонсона, для чего бромированные основания переводились в триметилсилильные производные действием гексаметилдисилазана, которые в дальнейшем легко алкилируются α-хлорэфирами в среде безводного 1,2-дихлорэтана по способу описанному в работе [2].

Полученные соединения затем аминировались пирролидином, метилпиперазином и фенилпиперазином путем кипячения в избытке соответствующего амина.

В таблице 1 приведены структуры синтезированных соединений, а в таблице 2 приведены физико-химические свойства.

Таблица 1. Структура новых производных аминоурацила.
Соединение	R₁	R₂	X
I	CH₂(п-C₆H₄OC₆H₅)	H	Связь
II	CH₂C(O)C₆H₅	H	Связь
III	C₂H₅	H	Связь
IV	C₂H₅	CH₃	Связь
V	CH₂C₆H₅	H	Связь
VI	CH₂C₆H₅	CH₃	Связь
VII	CH₂C₆H₅	H	N(C₆H₅)
VIII	CH₃	H	N(C₆H₅)
IX	CH₃	H	N(C₆H₅)
X	CH₂C₆H₅	CH₃	N(C₆H₅)

Таблица 2. Физико-химические свойства производных 5-(N-пиперазино) и 5-(N-пирролидино) урацила.
Соединение	Выход, %	т.пл.,°C	Брутто-формула	R_f (система)
I	85	198-200	C₁₄H₁₆N₄O₂	0,56 (B)
II	54	229–230	C₁₆H₁₇N₃O₃	0,31 (B)
III	56	154-156	C₁₁H₁₇N₃O₃	0,56 (B)
IV	64	158-159	C₁₂H₁₉N₃O₃	0,75 (A)
V	55	155-157	C₁₆H₁₉N₃O₃	0,65 (B)
VI	60	202-203	C₁₇H₂₁N₃O₃	0,78 (A)
VII	53	163-165	C₂₂H₂₄N₄O₃	0,41 (C)
VIII	61	192-194	C₂₁H₂₁N₃O₃	0,56 (B)
IX	57	291-293	C₉H₁₄N₄O₂	0,69 (С)
X	54	184-186	C₁₇H₂₂N₄O₃	0,28 (С)
Примечания. А – Этанол / Дихлорметан (1:9); B – Этилацетат; C – Этанол / Дихлорметан (2:8).

Mai A., Artico M., Sbardella G., Massa S., Loi A.G., Tramontano E., Scano P., La Colla P. Synthesis and anti-HIV-1 activity of thio analogues of dihydro-alkoxybenzyloxopyrimidines // J. Med. Chem. – 1995. - Vol. 38. - No. 17. - P. 3258 - 3263.
Брель А.К., Новиков М.С., Озеров А.А. и др., Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов, сб .науч. ст., Волгоград (2001), сс. 70 – 74.
Поконова Ю.В., Химия и технология галогенэфиров, Ленинград, Ленинград (1982), с. 272